哈佛医学院最新人体研究:一种独特结构的NMN药用制剂可在两周内迅速增加中老年人血液中的NAD+水平。

  继今年1月首个β-烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide,NMN)化妆品新原料成功通过我国药监局备案公示后,NMN的概念股一路飘红。然而除了该利好消息外,更让人值得期待的是NMN在药物级别有了重要突破。

不仅能做健康补充剂,哈佛教授打开“明星抑衰分子”的药用之门插图

图1 NMN原料在我国国家药品监督管理局获得备案公示

  自2013年哈佛医学院(Harvard Medical School)的David Sinclair教授在科研领域的顶级期刊《细胞》(Cell)上首次发表烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的直接前体NMN具有提升细胞代谢、逆转衰老的潜力后,针对NMN的研究就呈井喷式爆发[1](图2)。

  从基因到细胞,从动物到人体,科学家们逐步发现NMN对基因修复、心血管疾病、免疫系统调节等都展现有益作用,这使得NMN逐渐走上了健康补充剂的舞台,成为了一种“明星抑衰分子”。

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  图2 左为哈佛大学医学院的David Sinclair教授;右为2013年12月19日的《Cell》杂志

  然而,NMN带给人们的惊喜不仅于此。最近同样来自哈佛医学院Shalender Bhasin教授的研究团队在一项人体研究中发现,NMN可突破仅作为补充剂的“枷锁”,或许“药用”才是其真正归途。

  该研究表明[2],一种NMN的药物制剂(MIB-626)可增加中老年人血液循环中的NAD+水平,并改善其代谢。而之前的研究证实,NAD+是生命活动的必需物质,但却随年龄增长而显著下降,因此补充NAD+水平有助于修复损伤、延缓衰老,提高身体机能。

  目前Bhasin教授的研究已发表于国际知名期刊《老年学-系列A:生命科学和医学》(The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences),更值得注意的是,该项研究是由美国特种司令部与“抑衰教父”David Sinclair教授旗下公司共同资助的。

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  图3《J Gerontol A Biol Sci Med Sci》:MIB-626,一种独特多晶型NMN的口服制剂,可增加中老年人血液循环中的NAD+水平及其代谢产物。

  更具可信力的药用标准及“双盲”人体试验

  从对身体有益的健康补充剂到具有实际治疗作用的切实药物,NMN的“层级跨越”还要从两方面说起,一是制剂的改变,二是人体相关试验的可信度。

  在制剂方面,MIB-626是一种具有独特结构的NMN,其研发的过程是完全符合国家局的标准(药品生产质量管理规范),是第一个真正意义达到了药用的“层级”。

  而在人体研究方面,Bhasin教授等人采用了药物人体试验中常用的“双盲”、“安慰剂对照”等更加严苛的方法及标准,以此来避免本研究中存在的主观偏倚、心理作用的干扰。

  而“双盲”、“安慰剂对照”这种方法简单来说,就是服药的人在不知道自己服用的是NMN还是安慰剂(不具有NMN活性)的条件下进行各项指标的检测,这样可以有效避免主观偏倚,大幅提升临床试验的可信力。这种方法也是药物人体试验的法规要求。

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图4 双盲试验示意图

  具体试验设计

  Bhasin教授等人在研究中共选择了32名年龄在55-80岁且较为肥胖的中老年进行了研究。这些老年人被均分为2组,分别为A组(1000 毫克,每日一次)和B组(1000 毫克,每日2次)。每组共16人(8男、8女),其中12人口服NMN,4人服用安慰剂,并保持每日空腹服药,共连续14天(图5)。

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图5 试验流程图

  在给药的第1天和第14天,将抽取每个人的血液样品,对血液中NMN、NAD+及其他代谢产物(NMN分解后的物质)进行检测。

  吸收优良:药用NMN可将人体内NMN水平提升3-5倍

  药物在进入人体后,会在胃部进行崩解,释放出活性物质,随后被胃或肠道表面的毛细血管吸收,进入血液,这一步叫做吸收。只有药物吸收的好,才能在身体中发挥出有效作用。Bhasin教授等人便首先检测了药用NMN(MIB-626)吸收的作用。

  结果显示,每日1-2次的MIB-626给药,均显著提升了人体内NMN的水平。尤其在连续服用14天后,每日1次可提升2.7倍(与未给药前的基线数据相比),每日2次的提升甚至达到4.5倍(图6)。

  这说明,NMN在人体中吸收较好,且每日2次的服用频率比每日1次效果更好。

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  图6 药用NMN可将人体内NMN水平提升3-5倍。

  转化高效:NMN可将人体内NAD+水平提升2-3倍

  药物进入血液后,随着血液流动至身体各处,并与血液或组织中的一些蛋白质(消化酶)结合,从而转化成有效物质,发挥作用。也就是说,NMN被快速吸收入血液后,需要大量转化成NAD+才有效。因此,Bhasin教授等人继续检测了人体内NAD+的水平变化。

  结果显示,连续服用14天后,每日1次的NMN可使NAD+水平翻倍,而每日2次则可使NAD+水平提升3倍(图7)。这表明,NMN的剂量与血液中NAD+的水平变化是显著相关的,即剂量越大,NAD+水平越高。

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  图6 药用NMN可将人体内NMN水平提升3-5倍。

  安全耐受:高达2000毫克的NMN亦未发生严重副作用

  上述试验考察了药用NMN从吸收到转化为NAD+的变化,然而安全性更是决定了药用NMN是否有未来的关键因素。

  Bhasin教授等人在本研究中采用的日剂量高达2000毫克,突破了目前所有已报道研究的剂量。结果显示,入组的32名受试者连续14天,每天服用1-2次1000毫克的NMN,均可被人体有效代谢(图7),且具有良好的安全性和耐受性。过程中无任何严重副作用发生,血糖、胰岛素、脂肪和尿酸水平等指标也均无显著变化。

  这与其他人体试验的报告一致,表明经多方验证,NMN无论是药用还是作为补充剂,均有着可靠的安全性。

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  图7 NAD+的代谢产物也显著升高。代谢产物的含量变化是验证NAD+是否起效的关键指标。结果显示,NAD+的四种循环代谢产物中,2-PY含量最高,且其含量与药用NMN的剂量相关。

  为NMN的药用未来奠定了基础

  在药用之路上, NMN需要经过比健康补充剂更为严苛的考核标准,即I-IV的人体临床试验。而Bhasin教授等人的I期临床试验为NMN的药用未来奠定了基础。

  Bhasin教授等人证实了药用NMN在人体内是具有吸收优良、转化高效、代谢稳定的特点,在体内不仅可大幅升高NAD+水平,还未有任何严重副作用。该结果也更高效地将NMN推向了在患者中验证有效性的II期临床试验。

  下一步,NMN将继续尝试在阿尔茨海默症、小脑性共济失调,预防糖尿病等疾病上取得突破,期待药用的NMN能够为这些无有效药物治疗的患者,甚至其他患有疑难杂症的患者带来新药物。

  参考文献

  [1]Gomes Ana P,Price Nathan L,Ling Alvin J Y et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging.[J].Cell,2013, 155: 1624-38.

  [2]Pencina Karol, Lavu Siva, Dos et al. MIB-626, an Oral Formulation of a Microcrystalline Unique Polymorph of β-Nicotinamide Mononucleotide, Increases Circulating Nicotinamide Adenine Dinucleotide and its Metabolome in Middle-aged and Older Adults.[J] .J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2022.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/yu30n