美国梅奥诊所的研究团队发现:与已知的糖尿病疗法相比,达沙替尼可以显著降低患者的血糖水平,并有望用于新型糖尿病治疗。

  糖尿病犹如悬在中国人头顶上的“达摩克利斯之剑”。2021年12月28日,国际顶级期刊《JAMA》杂志发布了2013-2018年中国成人糖尿病的现状,其中,糖尿病的患病率从2013年的10.9%增加到2018年的12.4%,糖尿病前期的患病率从2013年的35.7%增加到2018年的38.1%。由此推算,超过50%中国成人有糖尿病或处于糖尿病前期。

  糖尿病的治疗却是医学界的“斯芬克斯之谜”。中国人民解放军总医院内分泌科母义明主任医师认为,患糖尿病1年以内被治愈的可能性有60%-70%,如果患糖尿病病程超过十年,治愈率几乎不到1%。科学家们开始尝试从延缓衰老的角度寻找答案。

  近期,美国“排名第一”的医院——梅奥诊所的罗伯特·皮尼奥洛(Robert J Pignolo)及其同事开展了一项回顾性队列研究,分析了1994-2019年期间在梅奥诊所应用抗衰老药物达沙替尼进行治疗的2型糖尿病患者的血糖变化,结果显示,达沙替尼显著降低了患者的血糖水平,其抗糖尿病作用可能与目前的糖尿病疗法效果相当,甚至是更胜一筹2。这项研究结果被发表在《梅奥诊所学报》杂志(Mayo Clinic Proceedings)。

《梅奥诊所学报》杂志封面

《梅奥诊所学报》杂志封面

  26年内应用达沙替尼的2型糖尿病患者被纳入分析

  达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被证实具有清除衰老细胞、延缓衰老的作用。近年来陆续有研究显示达沙替尼、伊马替尼等药物具有降低血糖的功效,但是此前的研究结果受到样本量小(<10)、异质性大等因素的限制,尚未产生一个准确的定论。

  为了分析达沙替尼潜在的抗糖尿病特性,研究人员使用了梅奥诊所26年内(1994年1月-2019年12月)的临床数据进行了筛选和分析,并将强抗衰老药物达沙替尼的疗效与弱抗衰老药物伊马替尼的疗效进行了比较。研究对象的纳入排除标准是使用达沙替尼或伊马替尼至少连续12个月,年龄大于18岁,开始使用达沙替尼或伊马替尼之前诊断出2型糖尿病,具有连续完整的血清葡萄糖浓度、糖化血红蛋白水平、体重和有关糖尿病药物使用的信息。在对患者进行严格的筛选后,最终,达沙替尼组和伊马替尼组分别有16人、32人被纳入分析(如图1)。

图1 研究对象筛选流程图

图1 研究对象筛选流程图

  达沙替尼可以显著降低糖尿病患者的血糖水平

  经过一年的治疗,与伊马替尼组的糖尿病患者相比,达沙替尼组患者的血清葡萄糖浓度显著下降了43.7mg/dL(相当于2.4mmol/L)。达沙替尼组患者血糖水平的降低,正向促进了每日胰岛素用量的减少,减轻了患者的用药负担(如表1)。

表1 达沙替尼和伊马替尼治疗一年后患者血清葡萄糖的变化

表1 达沙替尼和伊马替尼治疗一年后患者血清葡萄糖的变化

  减肥是控制和改善血糖水平的关键。在本项研究中,达沙替尼组患者血糖降低的同时伴随着体重减轻了4.8kg。通过线性回归发现,体重的相对差异会引起8.4mg/dL的血糖下降,仅占血糖下降总量的19.2%(如图2)。这说明达沙替尼药物本身具有良好的、显著性的降血糖作用。

图2 达沙替尼和伊马替尼队列中血清葡萄糖浓度与体重变化之间的关联

  图2 达沙替尼和伊马替尼队列中血清葡萄糖浓度与体重变化之间的关联

  达沙替尼可以显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白水平

  糖化血红蛋白能够反映过去2-3个月血糖控制的平均水平,它不受偶尔一次血糖升高或降低的影响,因此对糖化血红蛋白进行测定,可以比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。结果显示,相对于伊马替尼,达沙替尼治疗使患者的糖化血红蛋白水平显著下降了0.8%(表2),这与抗糖尿病的一线药物疗效相当,如二甲双胍。并且两组患者体重上的相对差异没有统计学意义,也就是说糖化血红蛋白水平的下降归因于药物本身。

表2 达沙替尼和伊马替尼治疗一年后患者糖化血红蛋白的变化

表2 达沙替尼和伊马替尼治疗一年后患者糖化血红蛋白的变化

  此前的一项研究显示,有意减重10%可使2型糖尿病患者的糖化血红蛋白降低0.81%3,而服用达沙替尼一年也可达到与此相当的疗效,这或许能够成为糖尿病患者的一个更优、更便捷的选择。

  达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂类药物降低血糖的机制

  目前,越来越多的动物模型的证据表明,细胞衰老可能是2型糖尿病的关键驱动因素,达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可能是通过延缓衰老来发挥抗糖尿病作用。

  《细胞代谢》(Cell Metabolism)杂志发表的一项研究表明,应用达沙替尼和槲皮素两种抗衰老药物联合治疗可以消除人体脂肪中的衰老细胞,改善糖尿病症状4。这项研究便证实了达沙替尼的抗糖尿病作用可能是源于其衰老抑制功能。事实上,这也可以解释为什么强抗衰老药物达沙替尼会比弱抗衰老药物伊马替尼产生更好的血糖控制效果。

  抗衰老药物达沙替尼和槲皮素在使用方面会有成本和副作用的限制,而NMN作为抗衰老领域的王牌“选手”,在动物实验和人体实验中均表现出良好的安全性和有效性,在顶级期刊《科学》(Science)上发布的NMN的首次人类临床试验结果显示,NMN可以有效促进细胞代谢,提高胰岛素敏感性,改善糖尿病症状5。

  无论如何,这项研究证实了达沙替尼在治疗糖尿病方面具有实质性的、长期性的有益作用。达沙替尼或NMN等衰老抑制药物或许会通过延缓衰老的机制成为新型糖尿病的治疗方案。

  参考文献

  1. Limin Wang, MPH1; Wen Peng, MD, MPH2,3,4; Zhenping Zhao, MPH1; et al. Prevalence and Treatment of Diabetes in China, 2013-2018. JAMA. 2021;326(24):2498-2506.

  2. Salaami O, Kuo CL, Drake MT.et al. Antidiabetic Effects of the Senolytic Agent Dasatinib. Mayo Clin Proc. 2021 Dec;96(12):3021-3029.

  3. Shantha GP, Kumar AA, Kahan S, Cheskin LJ. Association between glycosylated hemoglobin and intentional weight loss in overweight and obese patients with type 2 diabetes mellitus: a retrospective cohort study. Diabetes Educ. 2012;38(3):417-426.

  4. Lichao Wang et al. Targeting p21Cip1 highly expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity. Cell Metabolism, 2021, doi:10.1016/j.cmet.2021.11.002.

  5. M Yoshino, J Yoshino, BD Kayser, G Patti, MP Franczyk, KF Mills, M Sindelar, T Pietka, BW Patterson, SI Imai, S Klein. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021 Apr 22:eabe9985.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/ca29n