中国南京医科大学团队研究发现,补充NAD+前体可减轻慢性脑供血不足引起的小鼠白质损伤,并提高小鼠的认知能力。

  亚瑟·柯南·道尔曾说:“大脑是我的一切,身体只是附件而已。”大脑扮演着人体的“高级指挥中心”的角色,调控一切的身体活动。持续供应的血液是大脑接收信号、反馈指令的重要保障。当大脑长时间经历血液供应不足时,就会发生慢性脑供血不足(Chronic Cerebral Hypoperfusion, CCH),研究显示,80%的老年人都有不同程度的慢性脑供血不足。

图1 慢性脑供血不足可导致脑白质损伤

图1 慢性脑供血不足可导致脑白质损伤

  白质(white matter),又称脑白质,是大脑内部神经纤维聚集的地方。作为大脑这一指挥中心的“关键指挥员”之一,白质控制着神经元讯号的传导,协调脑区之间的正常运作。慢性脑供血不足则会诱发白质病变,在老年人中一个标志性的临床表现就是认知障碍,这还会导致中风、阿尔茨海默病、帕金森症等与年龄相关的神经系统疾病的发作。因此,寻找治疗和延缓慢性脑供血不足进展的方法,对于防止老年人认知能力下降和神经退行性疾病的发作具有重要的医学价值。

  近期,南京医科大学的刘斌及其同事发现,补充NAD+前体可以改善慢性脑供血不足引发的小鼠认知功能障碍、减少抑郁和焦虑行为、提高大脑白质的完整性。这项研究已被刊载于《神经科学前沿》(Frontiers in Neurology)杂志。

图2 《神经科学前沿》刊载了来自于南京医科大学的刘斌及其同事的研究成果:补充NAD+前体可以改善慢性脑供血不足引发的小鼠认知功能障碍、减少抑郁和焦虑行为、提高大脑白质的完整性。

  图2 《神经科学前沿》刊载了来自于南京医科大学的刘斌及其同事的研究成果:补充NAD+前体可以改善慢性脑供血不足引发的小鼠认知功能障碍、减少抑郁和焦虑行为、提高大脑白质的完整性。

  补充NAD+前体可显著恢复慢性脑供血不足小鼠的认知功能

  为了检测注射NAD+前体(200 mg/kg)对慢性脑供血不足小鼠(以下简称CHH小鼠)认知能力的影响,研究人员应用莫里斯水迷宫试验测试了小鼠的空间学习和记忆能力。

  结果表明,CCH小鼠在水迷宫的4个训练日内找到水中安全平台(逃避潜伏期)所需的时间最长,而NAD+前体治疗组小鼠的逃避潜伏期显著缩短(如图3A)。此外,CCH组小鼠在水中平台上停留的时间显著低于对照组,而补充NAD+前体后小鼠的停留时间显著增加(如图3 B)。这些结果表明慢性脑供血不足会导致小鼠空间学习和记忆能力受损,而补充NAD+前体可以显著改善小鼠的认知功能。

图3 补充NAD+前体对小鼠认知功能的影响注:数据表示为平均值±标准差。应用方差分析和Bonferroni检验法进行统计分析,其中,*代表以对照组为参照,p < 0.05,#代表以CCH组为参照,p < 0.05。(图源:Liu et al, 2021 | Frontiers in Neurology )

  图3 补充NAD+前体对小鼠认知功能的影响

  注:数据表示为平均值±标准差。应用方差分析和Bonferroni检验法进行统计分析,其中,*代表以对照组为参照,p < 0.05,#代表以CCH组为参照,p < 0.05。(图源:Liu et al, 2021 | Frontiers in Neurology )

  补充NAD+前体可减少小鼠的焦虑和抑郁行为

  焦虑和抑郁行为也是认知缺陷的表现,因此,研究人员应用旷场实验和蔗糖偏好测试对CHH小鼠的行为进行了检测。

  旷场实验可以评价小鼠在新环境中自主行为与紧张度,小鼠都被放置在一个开阔的场地中,并在30分钟内自由探索,对新环境的恐惧和焦虑会导致小鼠在周边区域活动较多,对新环境的探究性会导致小鼠在中心区域活动较多。视频追踪结果显示,CHH小鼠在中心区域的探索性活动显著低于对照组小鼠,而NAD+前体治疗组小鼠的在中央区域的活动距离和活动时间显著增加(如图4 A、B)。

  人类抑郁症的核心症状是快感缺失,即无法从有回报或令人愉快的活动中体验快乐。蔗糖偏好测试利用了小鼠嗜甜的特性,通过记录24小时内小鼠在1%蔗糖溶液和自来水之间的选择偏好,来衡量小鼠的快感缺失症状。结果显示,CHH小鼠对蔗糖溶液的偏好降低,而NAD+前体治疗组小鼠对蔗糖溶液的偏好显著提高(如图4 C),这些结果说明NAD+前体治疗可以减少CHH引发的小鼠抑郁和焦虑行为。

图4 补充NAD+前体对小鼠的抑郁和焦虑行为的影响注:数据表示为平均值±标准差。应用方差分析和Bonferroni检验法进行统计分析,其中,*代表以对照组为参照时,p < 0.05,#代表以CCH组为参照时,p < 0.05。(图源:Liu et al., 2021 | Frontiers in Neurology )

  图4 补充NAD+前体对小鼠的抑郁和焦虑行为的影响

  注:数据表示为平均值±标准差。应用方差分析和Bonferroni检验法进行统计分析,其中,*代表以对照组为参照时,p < 0.05,#代表以CCH组为参照时,p < 0.05。(图源:Liu et al., 2021 | Frontiers in Neurology )

  补充NAD+前体可减少大脑白质损伤

  研究人员推测,补充NAD+前体对小鼠认知功能和行为的改善可能得益于对白质保护作用。结果也正如预期的那样,补充NAD+前体可以显著降低CHH小鼠白质中有害的液泡样空腔的数量和髓鞘损伤指数(如图5),并提高损伤白质髓鞘的重塑。这些发现表明,NAD+前体治疗不仅可以减少白质损伤,还可以提高白质的完整性。

图5 补充NAD+前体对小鼠大脑白质的影响注:(A):通过H&E染色确定的液泡样空腔的面积(比例尺=100μm),紫色代表细胞核,粉色代表其他细胞内物质,无色透明空腔即为白质液泡样病变;(B):通过K-B染色检测髓鞘的丢失程度(比例尺=100μm),髓鞘纤维浅呈蓝色,神经细胞呈深蓝色。*代表以对照组为参照时,p < 0.05,#代表以CCH组为参照时,p < 0.05。(Liu et al, 2021 | Frontiers in Neurology )

  图5 补充NAD+前体对小鼠大脑白质的影响

  注:(A):通过H&E染色确定的液泡样空腔的面积(比例尺=100μm),紫色代表细胞核,粉色代表其他细胞内物质,无色透明空腔即为白质液泡样病变;(B):通过K-B染色检测髓鞘的丢失程度(比例尺=100μm),髓鞘纤维浅呈蓝色,神经细胞呈深蓝色。*代表以对照组为参照时,p < 0.05,#代表以CCH组为参照时,p < 0.05。(Liu et al, 2021 | Frontiers in Neurology )

  直到20世纪90年代,慢性脑供血不足这一疾病名称在才被提出和确立,由于其发病隐匿,病程较长,病变不明显,常常被人们忽略。本研究突破性的发现补充NAD+前体可减少慢性脑供血不足小鼠的白质损伤并改善认知,为认知损伤的治疗提供了新的思路。

  参考文献

  李楠楠,陈志刚,孟繁兴,等.慢性脑供血不足中医证候学特点研究[J].中国医药导报,2018,15(36):135-139.

  Liu B, Zhao G, Jin L, Shi J. Nicotinamide Improves Cognitive Function in Mice With Chronic Cerebral Hypoperfusion. Front Neurol. 2021 Jan 25;12:596641. doi: 10.3389/fneur.2021.596641. PMID: 33569040; PMCID: PMC7868534.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/ca14n