美研究者发现了不同年龄人类血液中的蛋白质具有不同特征,通过分析血液中的蛋白质组成可以预测生理年龄。

  纵观历史,许多名人的死给世人无尽悲恸与惋惜,可有一位与达芬奇齐名的科学家——吉罗拉莫·卡尔达诺(Girolamo Cardano, 1501~1576)之死,却让人啼笑皆非,这位科学家是给自己“算命”作死的。

图1: 因错误预测自己寿命而选择自杀的意大利科学家吉罗拉莫·卡尔达诺

  图1: 因错误预测自己寿命而选择自杀的意大利科学家吉罗拉莫·卡尔达诺

  卡尔达诺集占星家、数学家、物理学家、哲学家头衔于一身,被誉为意大利文艺复兴时“百科全书式学者”。然而,就因为推算到了自己的死期,结果到了死期当天却活得像头壮牛,最后卡尔达诺为了保住自己占星家的名声,选择含泪自杀。

  无论中西,过去总有无数“占星家”或“算命先生”前赴后继研究人的寿命,可细究下来,这些“算命”的原理都玄之又玄。可惜卡尔达诺就因这错误的认知,只能含恨而终。

  然而,人类对寿命的探寻从未停止。近期《自然·医学》(Nature Medicine)杂志上就发表了一项重磅研究,来自斯坦福大学的Wyss-Coray教授团队通过分析了数千名18岁~95岁成年人的近3000种血浆蛋白,发现人类血液中的蛋白质组成会随年龄变化。而通过分析血液中的蛋白质组成就可预测生理年龄与健康状况。这项研究为与衰老相关疾病的生物学及其治疗靶点提供了新的见解。

  与年龄相关的物质在血液中流动

  科学家经过漫长的探索,试图确定影响衰老和长寿的DNA片段。但是后来发现细胞、体液和组织的蛋白质组成也会随着年龄的增长以及周围环境的不同而发生改变。因此,越来越多的科学家开始相信,与DNA这种相对保守、几乎不发生巨变的物质相比,蛋白质更能反映出机体的生理年龄和健康状况。这为深入了解复杂的生物过程提供了依据。

  种类繁多的蛋白质通常是细胞行使各种功能、传输不同信号的直接调节器,特别是血液中的蛋白质几乎含有所有细胞和组织的信息。既往研究已发现了血液中含有影响衰老的物质,动物的衰老会导致血液蛋白质组成的变化,且反映了不同细胞类型和组织的衰老。

  血液可用来研究衰老的最有力证据来自先前的异种共生实验。异种共生是一种外科手术诱导的状态,通过手术将年轻和年老小鼠的循环系统连接起来(详见图2)。这些实验结果表明,年老小鼠的肌肉、肝脏、心脏、胰腺、肾脏、骨骼和大脑在内的多种组织活力都得到可以通过这种方式变得年轻化。然而,将老年老鼠的血浆注入年轻老鼠体内后,加速了年轻小鼠的大脑衰老。

图2:异种共生的老年小鼠与年轻小鼠

图2:异种共生的老年小鼠与年轻小鼠

  总之,这些研究表明,血浆中的蛋白质成分含有衰老的关键调节因子,而识别蛋白质特征可能有助于理解人类是如何变老的。

  通过一滴血来预测年龄

  该研究作者Wyss-Coray教授提出,“蛋白质是人体细胞组成的重要部分,当蛋白质的水平发生实质性的变化,就意味着人体发生了改变。测定血液中特定的蛋白质,就能大致了解一个人的健康状况。例如,某些脂蛋白水平可反映人体心血管健康情况。”

  因此,Wyss-Coray教授团队分析了4263名从18岁到95岁参与者的血浆蛋白质组成,目标是测量这些参与者血浆中的2925种蛋白质。结果发现,在人的一生中,约三分之一(1379种)的蛋白质水平会随着年龄发生变化。并且在34岁、60岁和78岁这三个年龄,蛋白质组成的变化最明显(详见图3)。

图3:衰老过程中蛋白质的差异随年龄变化的情况

图3:衰老过程中蛋白质的差异随年龄变化的情况

  这些衰老过程中的蛋白质特征与年龄相关的疾病和体征有关。与大脑认知及体质相关的蛋白质主要富集在与衰老相关的蛋白质谱中,而疾病相关蛋白(如心血管疾病和阿尔兹海默症)富集在衰老蛋白质谱中(详见图4)。

图4:衰老相关蛋白质谱与疾病的关系

图4:衰老相关蛋白质谱与疾病的关系

  男性和女性的年龄相关蛋白质变化存在差异

  男性和女性的平均寿命是不同的,男女性衰老的特征也不尽相同。令人惊讶的是,约三分之二,即1379种蛋白质中有895种随年龄变化的蛋白质也随性别而变化。这意味着基于男女差异的蛋白质组成可以用来分别预测男性和女性的年龄。

  研究人员表示,这一发现为美国国家卫生研究院(National Institutes of Health) 2016年制定的政策提供了有力的支持,该政策提倡增加女性参与临床试验,并将性别作为一种生物学变量进行界定。

  创建科学可行的“衰老时钟”

  研究人员将蛋白质组成变化加入到算法中,通过机器学习建立的算法,发现只需要测量373种蛋白质的浓度,就可预测参与者的生理年龄及健康状况。这一切都是从一滴血中得到的。

  Wyss-Coray说,“事实上,仅仅9个蛋白质就足以让算法顺利工作,更多的蛋白质只能稍微提高预测的准确性。通过机器学习,就有可能仅仅基于这9种蛋白质做出精确度较高的预测结果。”

  尽管目前还需要更大规模的研究来确定这个“衰老时钟”的有效性和实用性,但这项研究无疑又为人类抵抗衰老的宏大目标提供了极具价值的助力。因为衰老并不是单独的、突然发生或平稳持续的,而是人类身体中无数衰老特征交织成的一张网。无论是重大疾病,还是微小改变,都可能是衰老这场“雪崩”瓦解身体时的一片雪花。而探索血液、分析其中的蛋白质,更能从整张网的角度诠释衰老,为人类研究衰老提供正确的方向。

  本研究表明,衰老过程中的蛋白质特征与年龄相关的疾病和体征有关,通过血液中的蛋白组成可预测人体的生理年龄和健康状况。这也表明了在预测的生理年龄比实际年龄小的人类中,更有可能长寿。因为更小的生理年龄是由其蛋白质组成更为“年轻”来预测的,这些人的身体更加健康、身体指标比同龄人要更好。

  预测生理年龄只是第一步,使血液中的蛋白质组成更为“年轻”更可能是研究的最终目标。

  而谈到衰老与寿命相关的蛋白,就不得不提长寿蛋白Sirtuins(去乙酰化酶,在调控细胞衰老和寿命过程中发挥重要的作用)。与年轻人相比,老年人体内的长寿蛋白水平及活性更低。

  长寿蛋白是NAD+依赖的酶家族,其活性高度依赖NAD+水平。NAD+,全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,参与多种人体的关键代谢反应,已被多项研究证实可抑制衰老。

  通过补充烟酰胺单核苷酸(NMN)等NAD+前体,来增加长寿蛋白Sirtuins活性,或能使人体血液中的蛋白质组成重现年轻。

  千百年来人类追求的“算命”,从来不只是为了得知大限;如卡尔达诺这般算错还赴死的更是凤毛麟角;更多的人类“算命”却不信“命”,只是想找到方法来延续寿命,去换取更多人间从容的时光。

  而如今,一滴血液,为指引“算命”找到正确的方向。

  参考文献

  Lehallier B, Gate D, Schaum N, Nanasi T, Lee SE, Yousef H, Moran Losada P, Berdnik D, Keller A, Verghese J, Sathyan S, Franceschi C, Milman S, Barzilai N, Wyss-Coray T. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850. doi: 10.1038/s41591-019-0673-2.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/di07n