萄牙NOVA医学院:抗衰老药物治疗脊髓损伤小鼠可通过清除衰老细胞,来减轻损伤部位的炎症及纤维化反应,从而促进损伤后的功能恢复,包括运动、感觉及膀胱功能。

  2021年3月,前NBA榜眼肖恩·布拉德利(Shawn Bradley)因车祸创伤性脊髓损伤导致瘫痪,这位身高比姚明还高的篮球明星曾荣膺NBA盖帽王,此后半生却都要在轮椅上度过。

  人类遭受脊髓损伤后的恢复能力很差,医学发展至今仍是难治之症。造成这种情况的一个主要原因是脊髓的组织细胞缺乏再生能力,损伤后有大量的细胞停止生长和复制,这些细胞也称为“衰老细胞”,衰老细胞失去了正常细胞的功能,却占据着原本正常细胞所在的位置,促使着与慢性炎症有关的复杂瘢痕的形成,从而导致脊髓功能恶化。

  来自葡萄牙NOVA医学院的研究团队发现,在脊髓损伤后的数周和数月内,衰老细胞会在小鼠损伤处聚集,这种聚集现象会导致脊髓功能恶化。然而,当研究人员采用抗衰老药物消除损伤处聚集的衰老细胞后,小鼠脊髓损伤后的功能得到恢复,包括运动、感觉和膀胱功能。

  作者表示,靶向清除衰老细胞是一种极具前景的治疗策略,不仅适用于脊髓损伤,还可能适用于其他缺乏再生能力的器官损伤。目前该研究已在《细胞报道》(Cell Reports)杂志上发表。

  脊髓损伤会促进细胞衰老

  衰老细胞也被称为“僵尸细胞”,其特点是停止生长和复制,但无法正常死亡,所以可能会长期存活在体内。衰老细胞的聚集会促进炎症因子释放,从而导致组织器官功能恶化。简言之这是因衰老细胞“在其位,却不谋其职”而引发的功能紊乱。

  研究人员采用了小鼠模型来研究脊髓损伤对细胞衰老的影响,结果发现,小鼠脊髓损伤后,在损伤后的几周至2个月内,衰老细胞的数量持续增加。其中衰老细胞主要聚集于脊髓灰质中(详见图1),脊髓灰质主要是神经元细胞聚集的地方,对调控人体神经运动功能发挥着重要作用。

图1. 小鼠脊髓损伤后的衰老细胞数量增加

图1. 小鼠脊髓损伤后的衰老细胞数量增加

  抗衰老药物可减少脊髓损伤后的衰老细胞数量

  为了进一步明确抗衰老药物对脊髓损伤后衰老细胞数量的影响,研究人员在小鼠脊髓损伤后的5-14天期间每日给予抗衰老药物ABT-263治疗,并分别记录了小鼠脊髓灰质全切截面和脊髓腹角(运动神经元细胞体存在的部位)处的衰老细胞数量,结果显示,与未治疗的脊髓损伤小鼠相比,抗衰老药物ABT-263治疗小鼠的总灰质和腹角处的衰老细胞数量显著下降(详见图2)。

图2. 抗衰老药物ABT-263可减少小鼠脊髓损伤后的衰老细胞数量

  图2. 抗衰老药物ABT-263可减少小鼠脊髓损伤后的衰老细胞数量

  抗衰老药物可促进脊髓损伤后的功能恢复

  基于衰老细胞对脊髓损伤后功能恶化的影响,研究人员推测抗衰老药物在降低衰老细胞数量后,可进一步改善脊髓功能。为此,研究人员分别对未治疗和ABT-263治疗小鼠进行了多项运动测试,结果发现,与未治疗小鼠相比,抗衰老药物ABT-263治疗的脊髓损伤小鼠的运动功能显著改善,通过触摸感知冷刺激的能力也有所提高,同时膀胱功能恢复更明显(详见图3)。

图3. 抗衰老药物ABT-263可改善小鼠脊髓损伤后的运动、感觉和膀胱功能恢复。注:①经过旷场试验评估的Basso-Mouse量表评分(BMS),BMS评分的高低代表了小鼠脊髓损伤后后肢运动功能恢复的状态,分值越高,恢复越好,至9分时即与正常动物相当。BMS副评分系统考虑到脊髓损伤后造成双下肢功能的不一致,使BMS评分系统更加完善;②③采用水平梯测试,让小鼠不得不爬水平梯,记录小鼠表现的失误次数及积极踩踏事件率(积极踩踏定义为一致的跖步和躯干稳定性);④⑤测定脊髓损伤小鼠对冷或热刺激的反应温度;⑥膀胱功能的评估是通过每次人工排尿时收集的尿量来进行膀胱评分,膀胱评分越低,膀胱功能越好。

  图3. 抗衰老药物ABT-263可改善小鼠脊髓损伤后的运动、感觉和膀胱功能恢复。

  注:①经过旷场试验评估的Basso-Mouse量表评分(BMS),BMS评分的高低代表了小鼠脊髓损伤后后肢运动功能恢复的状态,分值越高,恢复越好,至9分时即与正常动物相当。BMS副评分系统考虑到脊髓损伤后造成双下肢功能的不一致,使BMS评分系统更加完善;②③采用水平梯测试,让小鼠不得不爬水平梯,记录小鼠表现的失误次数及积极踩踏事件率(积极踩踏定义为一致的跖步和躯干稳定性);④⑤测定脊髓损伤小鼠对冷或热刺激的反应温度;⑥膀胱功能的评估是通过每次人工排尿时收集的尿量来进行膀胱评分,膀胱评分越低,膀胱功能越好。

  值得注意的是,研究人员采用另一种抗衰老疗法——达沙替尼+槲皮素的联合疗法治疗脊髓损伤小鼠,得到了与ABT-263治疗相似的结论。研究人员发现,脊髓损伤小鼠接受达沙替尼+槲皮素联合疗法可显著清除衰老细胞数量,促进小鼠运动和感觉恢复。该结果再一次证实了通过抗衰老药物清除衰老细胞这一策略可改善脊髓损伤后的功能。

  抗衰老药物ABT-263可清除衰老细胞,从而改善脊髓损伤后的炎症及纤维化反应

  对于抗衰老药物为何可改善脊髓损伤后功能的具体原理,研究人员推测可能是由于减轻了衰老细胞聚集带来的炎症、瘢痕形成和脱髓鞘(脱髓鞘意味着包裹神经细胞的导电材料剥脱,导致脊髓神经系统中电信号的传输受损),而这些都与衰老诱导化合物——SASP(即衰老相关分泌表型)因子的水平变化有密切关系。因此,研究人员进一步探索了抗衰老药物对脊髓损伤小鼠的SASP水平的影响。结果显示,抗衰老药物ABT-263可显著降低小鼠脊髓损伤后SASP水平,从而抑制促炎和促纤维化反应(详见图4)。

图4. 抗衰老药物ABT-263可改善脊髓损伤后的炎症及纤维化反应

  图4. 抗衰老药物ABT-263可改善脊髓损伤后的炎症及纤维化反应

  未来需寻找更多更强大的衰老抑制剂来治疗脊髓损伤

  研究人员表示,ABT-263等抗衰老药物可通过诱导衰老细胞死亡来选择性地清除衰老细胞,但不能阻止新的衰老细胞出现。因此,即使将来用于临床实践,可能也无法最大化发挥出靶向清除衰老细胞的效果。寻找更多更强大的衰老抑制剂来联合治疗脊髓损伤,可能有助于发挥出更令人满意的疾病改善效果。

  衰老抑制剂烟酰胺单核苷酸(NMN)可能是一种有效的治疗方法。有研究显示2,成年小鼠的投射神经元(将信号从大脑皮层传递到脊髓的一类神经元)中NAMPT酶(可产生NMN的酶)缺失会导致运动功能障碍、神经退行性变和死亡。然而,NMN治疗可减少运动障碍并延长这些小鼠的寿命。因此,使用ABT-263等抗衰老药物联合NMN来预防神经系统的退化可能是一种有效的治疗策略。

  脊髓损伤通常会导致严重的永久性神经损伤,严重的脊髓损伤当前临床上也尚无有效的治疗方案。因脊髓损伤截瘫患者的估计终生费用约为100万美元3,这对大多数家庭都是一场灾难。靶向清除衰老细胞促进脊髓损伤后功能恢复的重要发现无疑为科学家们驱散这场灾难开启了新的征程。

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