美国华盛顿大学医学院临床试验表明,NMN可增强糖尿病前期老年女性的肌肉胰岛素敏感性,改善新陈代谢功能,这是首次在人类临床试验中证实NMN的功效。

  清新的牛油果绿在2019年夏天成为了风靡大街小巷的主流服饰颜色,而牛油果本身在近几年也是毫无争议的明星水果,因其独特的口感和丰富的营养成分而深受人们的喜爱。

图1 牛油果中含有微量NMN(β-烟酰胺单核苷酸)

图1 牛油果中含有微量NMN(β-烟酰胺单核苷酸)

  牛油果尤其受到很多健身人士的追捧,它含有维生素B、蛋白质,以及微量NMN(β-烟酰胺单核苷酸)等多种营养物质。NMN是人体代谢中所必需的一种功能分子。2021年4月22日在顶级医学期刊《科学》(Science)上发布了NMN的首次人类临床试验结果,引起了广泛讨论。该试验由来自华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的医学和营养学教授、人类营养中心主任、医学和营养学高级研究员Samuel Klein教授及其同事开展,研究结果表明NMN能显著提高糖尿病前期老年女性的肌肉胰岛素敏感性,改善细胞代谢功能。这提示人们,NMN可以帮助人类预防与衰老相关的疾病和延长寿命。

  大量动物试验显示补充NMN可以改善代谢功能

  NMN是人体中一种重要的代谢物,它可以直接转换为关键辅酶NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,又称辅酶I),NAD+与细胞代谢、能量合成、DNA修复等多种生理活动密切相关,且人体在衰老过程中体内的NAD+含量逐渐降低[2],50岁时体内的NAD+含量大约只有20岁时的一半。

  在既往大量的动物实验中,科学家们发现补充NMN可以提高动物体内的NAD+水平,从而减少细胞DNA损伤、延缓中风、促进新陈代谢以及显著延长寿命等。但是,此前一直没有在人体中进行过临床试验以证明NMN在人类种是否同样有效。

  自然界中NMN含量较高的除了牛油果,还有西兰花、西红柿和牛奶等,普通人按照健康饮食的NMN每日摄入量一般小于2mg,远不能补充人体随着衰老而流失的量。因此,在美国、日本和中国等多个国家相继出现了NMN营养补充剂产品,剂量从每粒50mg到250mg不等。

  严谨的试验设计保证研究结果高度可信

  既往动物实验显示NMN对雌性动物的功效更明显,因此这项临床试验共纳入了25名绝经后女性作为受试者,她们的年龄为55岁~75岁,体重指数为25.3~39.1 kg/m2(体重指数=体重÷身高2),被认为是超重或肥胖。并且所有受试者都处于糖尿病前期(即血糖代谢出现异常,但尚未达到糖尿病诊断标准的特殊时期),将来发生糖尿病的风险较高。对这部分人群进行临床试验,可以很好地检测NMN对代谢的影响。

  随机双盲试验因具有最大限度消除可能出现的试验者主观偏差等特征而被认为是目前最可靠的试验设计方案之一。在本项研究中,所有受试者被随机分到NMN组或者安慰剂组(随机),并且在试验过程中分组情况对研究人员和受试者保密(双盲),以最大程度保证研究结果的可信度。最终NMN组共13人,每天服用250mg NMN营养补充剂胶囊,连续服用10周;另外的安慰剂组的12人则服用对应剂量的无任何功效的安慰剂。

  NMN 增加人体血细胞NAD+水平

  为了了解NMN是否能提高人体组织的NAD+水平,研究人员采集了受试者们在试验前和试验后的血液和骨骼肌样本。结果发现补充NMN可以显著提高血细胞中的NAD+水平,而血细胞也是人体免疫系统的重要组成部分。虽然补充 NMN 后,骨骼肌中的NAD+水平没有提高,但NMN代谢产物的水平显著提高了,这表明 NMN在骨骼肌中被转化为NAD+且被快速利用并分解,因此骨骼肌NAD+水平没有增加。安慰剂组的血细胞和骨骼肌细胞中的NAD+水平没有明显变化。详见图2。

图2  (Yoshino et al., 2021 | Science) 补充NMN提高了外周血单核细胞中的NAD+水平,同时提高了骨骼肌中NMN代谢产物的水平。图中显示了糖尿病前期的绝经后妇女在连续10周每天服用250mg NMN胶囊之前和之后,外周血单核细胞中的NAD+水平(左)和骨骼肌中的NMN代谢物水平(右)变化。NMN 对外周血单核细胞中的NAD+水平和骨骼肌中的 NMN 代谢物“N-甲基-烟酰胺”都有重大影响。

  图2  (Yoshino et al., 2021 | Science) 补充NMN提高了外周血单核细胞中的NAD+水平,同时提高了骨骼肌中NMN代谢产物的水平。图中显示了糖尿病前期的绝经后妇女在连续10周每天服用250mg NMN胶囊之前和之后,外周血单核细胞中的NAD+水平(左)和骨骼肌中的NMN代谢物水平(右)变化。NMN 对外周血单核细胞中的NAD+水平和骨骼肌中的 NMN 代谢物“N-甲基-烟酰胺”都有重大影响。

  NMN 改善人体肌肉代谢和修复

  胰岛素是人体内唯一可以降低血糖的激素,可以促进组织细胞摄取和代谢葡萄糖;胰岛素敏感性则体现了胰岛素的降糖功效强弱,胰岛素敏感性降低是Ⅱ型糖尿病的主要特征之一。

  为了了解NMN对骨骼肌的新陈代谢的影响,研究人员测量了骨骼肌对胰岛素的敏感性。他们将胰岛素输注到骨骼肌组织中,观察其代谢葡萄糖的速度。结果发现连续10周补充NMN后,骨骼肌的葡萄糖代谢率增加了约25%(见图3)。这表明NMN可以促进肌肉组织利用葡萄糖,改善了新陈代谢。

图3  (Yoshino et al., 2021 | Science) 补充NMN显著改善了骨骼肌的葡萄糖代谢率。图中显示了糖尿病前期的绝经后妇女在连续10周每天服用250mg NMN胶囊之前和之后,骨骼肌在胰岛素刺激下的葡萄糖代谢情况。与安慰剂组相比,NMN治疗组在输注胰岛素后的葡萄糖代谢率显著提高。这些结果表明,NMN通过提高葡萄糖代谢率,改善糖尿病前期妇女的肌肉葡萄糖代谢功能。

  图3  (Yoshino et al., 2021 | Science) 补充NMN显著改善了骨骼肌的葡萄糖代谢率。图中显示了糖尿病前期的绝经后妇女在连续10周每天服用250mg NMN胶囊之前和之后,骨骼肌在胰岛素刺激下的葡萄糖代谢情况。与安慰剂组相比,NMN治疗组在输注胰岛素后的葡萄糖代谢率显著提高。这些结果表明,NMN通过提高葡萄糖代谢率,改善糖尿病前期妇女的肌肉葡萄糖代谢功能。

  研究人员还检测了一条与肌肉摄取和代谢葡萄糖有关的信号通路,观察肌肉新陈代谢的改善是否会提高肌肉的修复能力。检测结果表明,NMN治疗增加了与肌肉新陈代谢和细胞生长相关的信号。这与既往的动物实验结果一致,即NMN提高了骨骼肌的胰岛素敏感性,并且可以促进肌肉的新陈代谢和组织修复。

  NMN 增加了肌肉修复相关基因的活性

  为了进一步确认NMN能够改善肌肉新陈代谢和促进修复,Samuel Klein等人测量了NMN治疗前后的基因活动情况。分析发现NMN促进了参与肌肉修复的相关基因的激活,特别是增加了调节肌肉细胞生长和增殖的”血小板衍生生长因子(PDGF)”的基因活性。这些结论进一步证实了NMN可以改善肌肉新陈代谢、提高修复能力。

  评估NMN对人类健康影响的下一步工作

  这项研究是NMN被第一次在人类中进行临床试验,研究结果表明,对于糖尿病前期的超重或肥胖的绝经后妇女,口服NMN补充剂(250mg/天)提高了骨骼肌的胰岛素敏感性和肌肉修复能力,可以显著人体改善代谢功能。

  研究的通讯作者Samuel Klein研究员深入思考了这项研究结果在人类中的实际应用。他说到:“我们的研究证实了NMN对骨骼肌代谢是有益的,不过提出相关的临床建议还需要更多的证据支持。”

  无论如何,这项试验在NMN补充剂应用于人体的研究征程上跨出了第一步,对于人类的抗衰老干预研究具有里程碑式意义,NMN改善代谢的功效也激起了越来越多人的研究热情。日本、美国、中国有多项已经立项以及正在进行中的临床试验,将带来更多关于NMN的研究成果。

  Samuel Klein及其同事还将在另一项包含男性和女性的临床试验中继续评估NMN功效。此外,NMN改善代谢的确切机制以及NMN治疗是否能改善其他功能还有待发现。未来的研究可以探索NMN对其他人群是否也有类似的有益影响。

  值得关注的是,NR(nicotinamide riboside, 烟酰胺核糖)作为另一种可以增加NAD+水平的分子,在类似的对肥胖男性的临床试验中,并没有显示出补充NR可以影响全身或肌肉组织的胰岛素敏感性。这可能是因为NMN作为NAD+的最直接前体,在细胞间的转运效率明显高于NR。未来NMN和NR对代谢产生不同影响的具体原因还有待探索。

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