Nature:含 NAD+ 前体的滴剂可预防老年眼功能障碍

  我们的眼睑里有一个小腺体,可以保持我们的眼睛湿润。随着年龄的增长,它们的油性物质会下降,导致一种叫做干眼症和眼功能障碍的疾病。与此同时,眼睑腺中的睾酮水平下降。眼睑腺睾酮水平与油性分泌物密切相关,表明睾酮下降与年龄相关的干眼病和眼功能障碍有关。研究人员一直在寻找提高眼睑腺睾酮水平的方法,以改善关键眼部涂层油的产生,从而防止蒸发性眼病和眼功能丧失。

  发表在Natureaging上的京都大学研究人员表示,含有100um浓度的NAD+前体NMN或NR滴眼液可以改善眼睑油脂的分泌,从而减少老鼠的干眼症。通过使用NMN或NR来增强NAD+,眼睑腺的大小会增加,刺激其油性物质的分泌来滋润眼睛。这些结果表明,用NAD+前体治疗眼睛可以防止老化过程中干眼症的进展。

  NAD+是体内重要的辅酶I,随着年龄的增长,NAD+可用性的下降会导致眼睑腺萎缩和蒸发性干眼症。眼睑腺萎缩源于油性物质分泌的减少。这种油性分泌物来自眼睑腺睾酮的产生。睾酮是由酶3β-HSD催化雄激素类固醇激素前体产生的。随着年龄的增长,NAD+水平下降,这与3β-HSD减少和随后由睾酮驱动的油性眼部分泌物减少有关。随着年龄的增长,干眼症会导致干眼症。局部应用NR或NMN可显著提高小鼠的NAD+水平,逆转干眼症,这也可能发生在人类中。

  研究小组随后发现,眼睑腺大小减少与老鼠3β-HSD活性减少的相关性。与6个月大的老鼠相比,24个月大的老鼠的3β-HSD酶功能下降了40%。这些数据显示,年龄相关睾酮生成减少导致眼睑腺大小和功能障碍。

  为了确认眼睑腺萎缩与眼睛油性分泌物减少(蒸发性眼病)之间的关系,Doi及其同事检查了老鼠的睑板腺萎缩。蒸发性强性眼病是导致干眼病的前驱性疾病。研究小组发现,由于这种疾病,基因消融3β-HSD的老鼠有大量的眼腺萎缩。Doi及其同事随后得出结论,萎缩的眼腺会导致没有3β-HSD酶的蒸发性眼病。

  NAD+补充剂与激活类固醇生成酶3β-HSD有关。在这方面,Doi及其同事用NAD+前体NMN或NR合成抑制剂FK866治疗了18个月大的老鼠的眼睛。他们发现FK866处理降低了3β-HSD的活性约80%,但NMN和NR将酶的活化恢复到典型值。有趣的是,NMN使3β-HSD比基线高10%,显示出比NR更大的效果。此外,FK866的存在降低了约85%的眼睑NAD+水平;然而,NMN和NR都抵消了这些影响,并显著恢复了NAD+水平与FK866。

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  在同一组实验中,Doi及其同事发现,在21个月大的老鼠中,NMN或NR至少增加了眼腺的大小。在使用眼药水对21个月大的老鼠进行90天的局部NMN或NR应用后,眼睑腺图像总结了这些结果,显示出更大的结构完整性,通常转化为改善功能。此外,NMN或NR眼部治疗几乎增加了与细胞增殖相关的基因激活,WNT2和Adamts17增加了一倍。一般来说,这些结果表明NMN或NR滴眼液治疗可以预防甚至逆转干眼症,至少在老鼠中是如此。

  Doi和他的同事在他们的出版物中说:NMN的局部药物增加了眼睑腺的NAD+水平。含有NMN或NR的眼药水每天在老鼠的右眼使用6次,持续90天,增加了内源性3β-HSD的激活。观察到由此产生的改善和更大的眼睑腺完整性。此外,与细胞增殖相关的两个基因WNT2和Adamts17的激活在使用NMN或NR处理时增加了20-100%。简言之,这些发现表明含有NMN或NR的滴眼液有望治疗干眼症。

  这项引人入胜的研究揭示了NAD+调节方法的新细节,突出了NAD+对除Sirtuins和PARPrtuins和PARPs。虽然之前关于NAD+对衰老和疾病影响的研究主要集中在这些经过充分研究的长寿基因上,但这里介绍的工作鼓励我们利用开放技术研究NAD+可用性调节的未经研究的方法。最后,男人和女人的年龄不同。例如,女性更容易患干眼症。Sasaki及其同事描述的睾酮在睑板腺功能障碍中的作用或缺乏可能有助于解释干眼症与性别的区别。