南通大学发表NMN研究结果:NMN减轻啮齿动物肾组织瘢痕形成

  中国南通大学的同事们在《发现细胞死亡》杂志上发表了一项研究,该研究表明,促进一种与代谢有关的抗衰老蛋白,即sirtuin1(SIRT1),能够减轻小鼠肾脏瘢痕的进程。该研究组发现,在肾损伤后,增加了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的含量,这是SIRT1活性的一个关键因素,能够降低瘢痕组织标记物。本研究结果对瘢痕组织累积导致肾损伤的细胞机制有一定的帮助,这将有助于发展延缓相关性肾病的治疗方案。

  增加NAD+激活SIRT1。

  Sirtuin蛋白如SIRT1在代谢、DNA修复、衰老等方面都起着重要作用,而NAD+是一种关键的生物能分子。对诸如烟酰胺单核苷酸(NMN)等不同前体分子的补充,可增加鼠类和人等哺乳动物NAD+的含量。另外,不同物种,包括人,细胞内NAD+含量随年龄的增加而降低,并且,肾细胞中NAD+水平也有可能降低,而年龄相关的肾瘢痕能否通过增加NAD+水平和NMN来激活SIRT1来缓解SIRT1尚无定论。

  SIRT1缺乏加重肾脏瘢痕。

  为确定SIRT1蛋白在肾脏瘢痕形成过程中的作用,黄和他的同事从基因上排除了老鼠SIRT1功能,从而导致肾脏瘢痕形成。结果表明,SIRT1去除会加重伤疤对肾脏的损伤。这一发现提示SIRT1缺乏可加重肾脏瘢痕,提示SIRT1对肾脏组织瘢痕形成有保护作用。

NMN的真实效果

  (Lee等,第2021例细胞死亡)SIRT1蛋白缺乏加重了肾脏组织的瘢痕形成。顶部显示肾组织无诱导性瘢痕,而底部则显示有诱导性瘢痕组织(纤维化)。左边一列是健康老鼠的组织,右边一栏则是有功能障碍的SIRT1小鼠。所用的色素叫做天狼星红染色,染红的组织代表疤痕(组织胶原)。显然,SIRT1缺陷引起的瘢痕组织最常见于瘢痕引起的动物。

  HIF-2?,肾瘢痕形成?

  为了进一步了解SIRT1在预防肾纤维化中起什么作用,黄和同事们随后把他们的注意力转向了大鼠肾细胞。研究者们通过化学手段诱导肾瘢痕形成,发现HIF-2α蛋白的含量随着肾瘢痕形成而升高,这有助于细胞在低氧条件下存活。有意思的是,当他们从小鼠的基因中移除HIF-2α,并试图引起肾脏瘢痕时,他们发现肾损伤减少了。

  (Le等,2021细胞死亡的结果)肾瘢痕与HIF-2α有关。左边的图像表明,基因上去除HIF-2α蛋白,可以减轻肾脏组织的瘢痕。右边的图表显示,在手术治疗瘢痕组织中,Hif2α蛋白通过基因去除Hif2α蛋白而降低了,而Hif2α蛋白则可改善肾功能。

  NMN刺激SIRT1减少HIF-2介导的肾瘢痕形成?

  研究者在加入NMN刺激SIRT1活性后,发现HIF-2α水平下降,说明SIRT1抑制了HIF-2α蛋白的活性。为此,在Huang及其同事参与SIRT1抑制剂sirtinol后,他们发现HIF-2α蛋白水平升高,而瘢痕形成的蛋白标记物增多。研究结果提示,SIRT1的肾脏保护作用源于HIF-2α蛋白抑制。

  (Le等)NMN降低了瘢痕组织HIF-2α的活性,并且破坏了瘢痕蛋白标志物的丰度。化学氯化钴(CoCl2)导致肾组织瘢痕形成,HIF-2α蛋白在肾小管形成之前的表达增加,组织瘢痕形成蛋白标记物纤维连接蛋白和胶原酶I(ColI)。NMN在抑制这些作用,但是加入SIRT1抑制剂sirtinol使NMN的作用发生逆转,提示NMN通过SIRT1激活减少HIF-2α肾瘢痕形成。

  总而言之,我们的数据显示SIRT1对肾脏损伤和纤维化有保护作用,这可能与HIF-2α抑制有关。研究人员还认为,SIRT1/HIF-2α轴可以为治疗肾纤维化和慢性肾病提供一个新的靶点。

  NMN能否防止人类肾脏瘢痕的形成?

  这些信息通道的应用可以帮助开发新的治疗药物,从而防止或延缓老年肾瘢痕的发展。同时也显示NMN能提高NAD+水平来刺激SIRT1,这可能是一种减缓肾脏瘢痕形成的方法。NMN能否像啮齿动物那样延缓人类肾病的进程还需要进一步的临床实验。