NAD+前体如β-烟酰胺单核苷酸 (NMN)和烟酰胺核糖苷(NR),在进入细胞和细胞内时,都可以合成NAD+。

  各种分子,都有若干不同的原子,它们通过细胞内外不同的受体和酶进行转换,从而产生重要的烟酰胺腺苷二核苷酸分子。但是,这些不同的NAD+前体,在原子结构上的差别,可以从分子式中的一个字母或者化学名称中的一个词来区分,并非所有的前体都是一样的。

  调查显示,喝水或吃富含这些代谢中间物的食品,或者吃或注射补充剂,即使他们都是在相同的途径下,对NAD+的水平以及细胞.组织和身体健康与功能的影响是不同的。它需要的剂量和效果中的一部分取决于这些NAD+前体如何由不同的酶转化,以及它们能否进入细胞。

NMN功效

NAD+前体NMN、NR与细胞的联系

  NAD+可以通过多种方式产生。然而,其中一个被称为救命通路,因为它在哺乳动物细胞中含量最多(另一条叫做PreissHandler通路,其中NAD+由烟酸合成,从头合成途径从色氨酸开始)。

  救援路线的工作基于NAD+不停翻转的概念,实质上,这是一个NAD+循环系统。NAD+在酶的作用下,通常涉及到DNA修复、代谢和细胞死亡等生理过程,而NAD+将转化为烟酰胺。

  拯救之路只有两步。此阶段NAM的转化率主要由NAD+(NMN)决定,而NAD+则是由NMN单核苷酸合成。在第二步中把NMN转换成NAD+。总之,要保持NAD+的水平,NAM可通过回收途径转化成NMN循环回NAD+。

  NMN可以由另外一种NAD+前体烟酰胺核糖苷(NR)产生。NR并没有从NAD+消耗产生的NAM中回收,而是通过一种叫做烟酰胺核糖苷激酶(NRK)的酶家族在细胞内转变成NMN。

  NMN和NR具有不同的细胞运输机制。

  要产生NAD+,细胞最终必须得到NMN。要做到这一点,至少有两种方法:(1)通过在内部接受NR或者(2)直接接收到NMN,转换成NMN。

  NR是通过不特异性的通道,也就是平衡核苷转运体(ENTs)进入细胞。ENT1.ENT2和ENT4蛋白的成员已有研究显示ENT家族蛋白ENT1.ENT2和ENT4能将NR和大量相似的化合物导入人体细胞。ENT1和ENT2在大部分细胞类型和组织中都有表达,ENT4位于脑和心脏。

  一项最新研究发现NMN特定的转运蛋白,叫做Slc12a8。有意思的是,Slc12a8蛋白含量很高,这说明Slc12a8是一种通过食物或补充NMN的途径。另外,在本研究中,老年大鼠小肠内Slc12a8含量随NAD+的减少而升高,提示NMN是一种随年龄增加NAD+含量增加的可行方法。

  另外,研究显示,某些NMN通过一种叫做CD73的酶将NR转变成NR,这样NR就能通过NRK在细胞外被转换回NMN。也就是说,研究结果清楚地显示,NMN在细胞外没有任何转化成烟酰胺核糖苷的情况下是可以被明确吸收的。

  另一种方法是从头合成NAD+来自多种饮食来源。NAD+可以从L-色氨酸或PreissHandler途径从维他命前体(比如烟酸(NA))合成犬尿氨酸。

  应该指出,从头合成途径对NAD+水平的相对作用还不明确。而在肝脏外,大部分细胞都不表达把色氨酸转化成NAD+所需要的全部酶。大部分色氨酸在肝内代谢为NAM,随后被外周细胞吸收,再通过NAM修复途径进入NAD+。

  而且,在某些情况下,像巨噬细胞这样的免疫细胞也会从色氨酸产生NAD+。所以,除了肝脏之外,从头生物合成途径似乎是一种更加间接的机制,对NAD+全系统NAD+水平有帮助。

  2020年,Covarrubias研究团队在《细胞生物学》杂志上发表论文表示,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成途径。NAD+水平通过三条独立生物合成途径维持。狗尿氨酸路(或从头合成途径)通过饮食中的色氨酸产生NAD+。通过运输蛋白SLC7A5和SLC36A4进入细胞内。Preiss-Handler途径使用烟酸(NA),Na通过SLC5A8或SLC22A13转运蛋白进入细胞。NAD+修复途径回收NAD+消耗酶酶活性副产物生成烟酰胺(NAM)。NAM可被N-甲基转移酶(NNMT)修饰,并可由尿中分泌。NAM作为胞外酶CD38和CD157的副产物,在细胞外被转化成NMN。然后,CD73将NMN转换成烟酰胺核糖(NR),并通过未知的核苷转运蛋白(问号)进入细胞。NMN可以通过NMN特异性转运蛋白(SLC12A8)进入细胞内。NR通过烟酰胺核糖苷激酶1和2(NRK1和NRK2)在细胞中形成NMN。NMN随后通过NMNAT1.NMNAT2和NMNAT3向NAD+的转换。