鉴于NAD+前体NMN等物质功效的强大,近几年来国内外生物领域的权威科学家都开始了NAD+前体物质的研究,近期我国四川大学的极为科学家也在国际权威期刊上发表了自己的研究成果,对NAD+进行了全面的介绍汇总。

  文章涵盖了NAD+与衰老和癌症等众多疾病的密切联系,以及NMN和NR等NAD+补充剂的临床应用前景,正文如下:

  尽管距发现距今已有115年之久,辅酶NAD+仍是生化医学研究的热点。NAD+广泛参与有机体的各种基本生理活动,干预细胞功能,如能量代谢、DNA修复、表观遗传修饰、炎症、生物节律和应激抵抗。许多试验数据表明,NAD+缺乏与代谢疾病、癌症、神经变性疾病及衰老等许多疾病有着密切的关系。

  综述了近年来在NAD+代谢和疾病方面的研究进展。

  1.NAD+稳定。

  NAD+是人体最主要的代谢产物之一,长期处于一种稳定状态,由生物产生.消耗.循环降解组成。目前有关NAD+生物合成及循环的研究已经比较成熟,时间派也做了非常详尽的介绍,所以本篇编译将略过这部分内容,如果有读者对这一主题感兴趣,欢迎阅读《时代派》的推文:热门抗衰老物质NMN到底是什么?|第二期)

  2.NAD+消费。

  有机体中的NAD+可以被许多关键酶作为共同底物,参与许多重要的生物学过程:

  Sirtuins蛋白质家族是一种在进化过程中高度保守的去乙酰化酶,它在酵母菌和人类中都起着相同的作用,它们可以结合并消耗NAD+来调节细胞氧化代谢和压力抵抗。

  PARPs是促使细胞对异常刺激作出反应的重要酶。强外力侵入可触发PARPs持续激活,导致NAD+耗尽,导致细胞死亡。

  而CD38则需要消耗NAD+来产生ADPR、2dADPR、NAADP、cADPR等二级信使,从而指导一系列生理活动,目前CD38被认为是衰老过程中NAD+水平下降的主要原因。

  另外,SARM1在神经细胞中也是NAD+的重要消耗酶。

  在细胞中,CD38和PARP1是通过测定这些关键酶的米氏常数(Michaelisconstant)发现细胞中NAD+的主要使用者。特别是CD38表达在衰老过程中明显增加,PARP1对CD38和PARP1的抑制均能显著提高组织中NAD+,并可提高SIRT1的激活水平。

  3.NAD+甲基化。

  NAD+在通过上述酶的作用下可以转化成烟酰胺(NAM),而烟酰胺部分地进入修复途径,经NAMPT再一次转换为NAD+,其余部分将发生NNMT和CYP2E1酶作用下的甲基化;人体随后通过尿排出体外。因为NNMT具有比NAMPT更高的米氏常数,所以体内的烟酰胺通常会优先进行甲基化和排除体外。提高肝脏甲基化烟酰胺和NNMT的表达水平,也可以稳定SIRT1,促进糖和胆固醇代谢。 (四川大学讲解NAD+前体NMN、NR本质)

  NAD+生理功能和代谢概况。

  4.NAD+系统稳定状态。

  NAD+经过上述过程,在各组织之间循环流动,形成稳定的状态。然而,NAD+在各个组织的分布水平却有显著差异。其一部分原因在于NAD+合成酶表达的组织特异性。就拿烟酸来说,这些前体细胞基本上只能被脾、小肠、胰腺等器官转化为NAD+。

  NR和NMN是两个能直接提高细胞内NAD+水平的前体。由于NR分子相对较小,可以直接穿入细胞中,在NMN中转化成NAD+。由于NMN分子太大,过去一直怀疑NMN是否能直接进入细胞内,但最近有研究指出,小肠内Slc12a8蛋白能直接将NMN转运到细胞内。

  总的说来,目前学界对NAD+稳态的认识还比较粗糙,尽管该模式已初具规模,但仍存在许多关键细节缺失,探明并进一步完成当前模型中缺失的细节,应成为今后研究的重点。(四川大学讲解NAD+前体NMN、NR本质)

  NAD+稳态。

  1.NAD+保持氧化还原稳定状态。

  保持氧化-抗氧化平衡是维持细胞正常生理功能的关键。然而,污染物.营养波动及不良刺激,如感染等,会引起大量ROS生成,破坏氧化还原稳态,对DNA、蛋白质等生物大分子造成破坏,引起细胞异常死亡和炎症反应。

  结果表明,NAD+缺乏可增强疾病中氧化应激反应的激烈程度,同时,补充NAD+可以提高谷胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性,从而起到氧化保护作用。另外,含有SIRT3等多种NAD+依赖酶,还能调节ROS生产酶的活性,从而保护机体内氧化还原稳定。

  NAD+的代谢可以调节氧化还原的稳定状态。

  2.NAD+保持基因组稳定性。

  NAD+除了能介导Sirtuins和PARPs来修复DNA损伤之外,NAD+本身也是NHEJ(非同源末端连接,重要的DNA修复机制)中不可或缺的一部分。NAD+缺失可导致DNA损伤修复严重障碍,导致大量DNA损伤积累,导致基因组不稳定。 (四川大学讲解NAD+前体NMN、NR本质)

四川大学讲解NAD+前体NMN、NR本质

  NAD+参与基因表达调节。

  3.NAD+调节免疫及炎症水平。

  NAD+除了可以通过提升溶酶体功能来缓解过高的炎症水平之外,NAD+在代谢中所必需的NAMPT酶也是调节免疫的重要环节。NADPH介导的氧化还原信号同样也是细胞免疫机制的重要组成部分。

  本编译的上半部到此为止,在即将出版的下一篇中,四川大学团队将本文针对NAD+与疾病的关系进行翻译,对于NAD+的发展前景,我们下次分析。